北京时间10月7日,2019年诺贝尔生理医学奖联合授予威廉·g·卡琳二世(William g kaelinjr)、彼得·j·拉特克利夫爵士(sir peter j. ratcliffe)和格雷格·l·塞门扎(gregg l. semenza),表彰他们在理解细胞感知机制和适应氧变化方面的贡献。

2019年诺贝尔生理医学奖获得者照片来源:nobelprize.org

生物体感知氧浓度的信号识别系统是生命最基本的功能,但学术界知之甚少。三位诺贝尔奖获得者的研究揭示了这一机制。

为什么氧气如此重要?细胞如何感知氧气?当氧气浓度低或高时,细胞会如何反应?理解细胞感知和适应生命中氧气变化的机制有什么用?

为什么氧气对生命如此重要?

空气中氧气的含量约为21%,地球上绝大多数生命需要依靠这种氧气来持续新陈代谢。人们不能吃超过十天或者几天不喝水,但是如果他们不呼吸氧气,他们通常会在几分钟内死亡。(目前在水下屏住呼吸的吉尼斯纪录是22分钟,这对普通人来说很难。)

为什么氧气如此重要?中国科学院生物物理研究所的副研究员叶盛是智湖生物课题的优秀回答者,他解释说,答案在于需要氧气来“燃烧”食物。食物中的能量物质通过与氧气的氧化反应释放能量。从化学角度来说,这和燃烧一块木头是一样的。主要区别在于可见燃烧是一个剧烈的氧化过程,而细胞中的“燃烧”是一个受控的缓慢氧化过程。

最初,科学家发现,吸入后,氧气将从肺的主气管通过支气管流向小气管末端的肺泡(每个人的肺中有7000多万个细胞)。氧气通过肺泡膜进入肺毛细血管,其中大部分与血液中红细胞的血红蛋白结合形成氧合血红蛋白。接下来,动脉血液与氧气一起流出肺部,并与全身和身体组织中的营养物质发生反应。在反应过程中,细胞中的氧气将被消耗,能量将被释放,二氧化碳将被产生。随着氧含量的降低,血红蛋白从氧中分离出来,变成还原血红蛋白。这时,鲜红的动脉血变成紫色静脉血,流回肺部。呼气时,含有更多二氧化碳的空气通过气管从肺泡排出。这个过程不断地来回,让生活继续。

具有携氧和释氧功能的红细胞图片来自网络。

生物体如何感知氧浓度并做出反应?

地球上氧气的分布并不均匀。随着海拔的升高,空气变得越来越稀薄,氧气含量也越来越少。生物体实际上是如何感知氧浓度的变化并做出反应的?

氧感应和氧稳态的科学研究始于红细胞生成素(epo)。叶盛解释说,当我们长时间处于低氧环境时,肾脏会合成一种糖蛋白激素epo,然后刺激骨髓产生更多的红细胞来应对低氧问题。

“此外,在缺氧环境中,人体也会产生大量的vegf,即血管内皮生长因子。这些活性成分可以促进血管内皮细胞的增殖,从而促进毛细血管的形成,向组织和细胞输送更多的血液,从而提供更多的氧气。我们可以看到,一些生活在高原地区的人脸颊绯红,形成了一个典型的“高原红”。这就是原因。”符世博,上海交通大学外科学博士,智湖医学领域的优秀回答者,补充道。

20世纪90年代,诺贝尔奖得主拉特克利夫教授和塞门扎教授对人体调节促红细胞生成素和血管内皮生长因子的能力感到好奇,并决心找出这种反应背后的基因表达。

经过实验,他们首先发现了一种特殊的dna序列,可以打开并适应缺氧相关基因的表达。今天,我们知道有许多方法来控制细胞中的基因表达,其中转录调节因子是较早知道的。简单地说,在携带基因的dna链上,位于基因上游的区域决定了基因的“开”和“关”,这被称为调节元件。然而,一些蛋白质可以与调控元件结合,控制基因的开关状态,称为转录调控因子,”叶盛说。这种新发现的特殊dna序列是低氧适应相关基因上游的调节元件,被命名为低氧反应元件。

随着研究的深入,两位教授成功地发现了一种调节因子蛋白——缺氧诱导因子1(HIF-1-1),它与缺氧反应元件协同工作。它具有转录因子活性,即控制基因表达的能力。它的表达水平受氧含量的影响。后来的系统研究发现hif-1控制许多基因的开放,除了促红细胞合成的epo之外,还包括促进血管生长的vegf、促进细胞摄取葡萄糖的葡萄糖转运蛋白等等。

生物体如何调节hif-1水平?

研究发现hif-1一直在产生。当离开低氧环境而没有低氧环境所需的复杂适应时,身体如何处理过量的hif-1?

另一位诺贝尔奖获得者凯琳教授揭示了这一机制。

凯琳教授正在研究冯·希佩尔-林道病(vhl综合征),这是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。这种疾病是由vhl肿瘤抑制基因突变引起的。患者最大的特征之一是肿瘤中有大量新血管,并且体内epo和vegf的表达水平异常高。

低氧诱导因子促进基因表达,富氧vhl促进低氧诱导因子-α降解图像来源:nobelprize.org

“所以凯琳教授自然认为,这种疾病与生物缺氧适应有关吗?他从vhl综合征患者身上提取了一些细胞。在正常氧浓度环境下,这些细胞仍有大量仅由缺氧环境产生的反应。当vhl基因表达的蛋白质被导入细胞时,这些反应消失了。后来,他的团队逐渐发现vhl蛋白如何将过量的hif-1标记为“分解”——通过一系列酶促反应,将一系列泛素附着到过量的hif-1α上,然后被蛋白酶体降解。这个过程是蛋白质代谢中一个重要的泛素化过程。”符世博说。

到目前为止,这三位科学家的研究已经在生物体对缺氧和富氧的不同反应的分子机制中形成了一个闭环。这一机制的发现也为许多疾病的治疗提供了新的途径。

“许多循环障碍,如缺血性心脏病和雷诺综合征,可以通过调节hif-1促进血管生成,并有望得到治疗,还有恶性肿瘤和贫血等。通过调节hif-1、epo和vegf的产生和降解,可以发现新的治疗突破。符世博说。(肖春芳)

湖北大学生命科学学院副教授许乐田对本文进行了科学考察。

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